北京2025年8月27日 /美通社/ -- 近日，由陸道培分子醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)發(fā)起并主導(dǎo)，南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院、中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院等34家署名機(jī)構(gòu)，共71名專家合作完成的一項(xiàng)研究成果，在國際血液學(xué)知名期刊《Blood》在線發(fā)表。該研究首次系統(tǒng)揭示了在人群中廣泛攜帶的小細(xì)環(huán)病毒（TTMV）將其基因組片段整合至人基因組，導(dǎo)致病毒基因與人維甲酸受體（RARA）基因融合，引發(fā)急性早幼粒細(xì)胞白血病（APL）的病毒流行病學(xué)、臨床特征和關(guān)鍵分子致病機(jī)制。

該研究成果標(biāo)志著白血病病毒病因?qū)W領(lǐng)域的一項(xiàng)重要進(jìn)展，擴(kuò)展了我們對(duì)白血病致病機(jī)制的新認(rèn)識(shí)，對(duì)這一組新發(fā)現(xiàn)的白血病的正確診斷和治療有直接的幫助，也為未來針對(duì)性的診斷技術(shù)和治療方案的優(yōu)化提供了新的方向。

APL通常由PML::RARA融合基因驅(qū)動(dòng)。由于中國專家的卓越貢獻(xiàn)，已經(jīng)使經(jīng)典型的PML::RARA-APL由最兇險(xiǎn)的白血病成為首個(gè)可以通過無化療（全反式維甲酸ATRA+砷劑）為主的治療獲得超過 90% 治愈率的白血病類型。然而，近年來研究發(fā)現(xiàn)，在人群中廣泛攜帶的TTMV病毒，也可在特定情況下導(dǎo)致APL，即TTMV::RARA-APL，但其臨床與生物學(xué)特性和發(fā)病機(jī)制一直未被揭示。

自TTMV::RARA-APL被報(bào)道以來，陸道培分子醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)一直著力于這一種新發(fā)現(xiàn)的白血病的實(shí)驗(yàn)診斷、臨床特征和分子機(jī)制研究，并發(fā)起和組織涵蓋由30多家單位的70多名專家參與的多中心協(xié)作網(wǎng)絡(luò)。本次發(fā)表的研究成果共納入了來自多中心的29例TTMV::RARA-APL患者，結(jié)合陸道培醫(yī)院的白血病隊(duì)列數(shù)據(jù)，系統(tǒng)揭示了這一組疾病的：臨床流行病學(xué)特征、實(shí)驗(yàn)室檢查、臨床表現(xiàn)和治療反應(yīng)特點(diǎn)；通過病毒序列和進(jìn)化分析，初步揭示了具有致白血病風(fēng)險(xiǎn)的TTMV毒株的序列和流行病學(xué)特征；通過基因組分析和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，解析了從病毒基因片段整合到融合蛋白致病的關(guān)鍵分子機(jī)制；基于這些發(fā)現(xiàn)，首次繪制出TTMV導(dǎo)致APL的 "分子致病機(jī)制模型"。

01臨床流行病學(xué)和疾病特點(diǎn)

TTMV::RARA-APL患者的細(xì)胞形態(tài)、免疫表型均與經(jīng)典型PML::RARA-APL相近。但TTMV::RARA-APL主要發(fā)生于兒童，并且是繼 PML::RARA之后第二常見的 RAR 融合類型。臨床主要特征：13.8%（4/29）的患者以髓系肉瘤發(fā)病，6.9%（2/29）的患者以髓系肉瘤+APL發(fā)病，有更高的骨髓壞死、CNSL和髓外病變發(fā)生率；部分患者可通過ATRA+ATO為主的治療或化療獲得長(zhǎng)期緩解，但總體早期復(fù)發(fā)率較高，易發(fā)生ATRA和化療繼發(fā)耐藥。部分患者對(duì)維奈克拉聯(lián)合方案顯示出良好療效（10/12），造血干細(xì)胞移植對(duì)部分患者有益，但整體預(yù)后仍需更多探索。76.9%的患者伴有表觀遺傳調(diào)控基因突變（如ARID1A/B、TRRAP、HIST1H1B/C等），32.0% 的患者有累及 17q10/TP53缺失的核型異常；24%的患者有 7q22 異常。

02病毒流行病學(xué)分析

通過對(duì)患者來源TTMV序列與全球數(shù)據(jù)庫比對(duì)，發(fā)現(xiàn)：大部分APL相關(guān)的TTMV病毒株不屬于已定義的38個(gè)TTMV種，屬于尚未被定義的病毒種；兒童與成人患者的病毒株分布存在差異，提示可能存在復(fù)雜的病毒-宿主互作機(jī)制。

03病毒導(dǎo)致白血病的分子機(jī)制

本研究發(fā)現(xiàn)，TTMV的基因組片段以微同源重組機(jī)制整合到人基因組中，整合位點(diǎn)始終位于RARA基因內(nèi)含子2。不同患者中整合的TTMV基因組片段長(zhǎng)度不一，均未包括完整的TTMV基因組。本研究明確了TTMV的核心整合區(qū)域：包括病毒啟動(dòng)子區(qū)和ORF2的N端，約510 ~ 610 bp的連續(xù)序列。并進(jìn)一步明確病毒啟動(dòng)子中通過RUNX1結(jié)合基序劫持髓系原始細(xì)胞優(yōu)勢(shì)表達(dá)的 RUNX1 來啟動(dòng)融合基因的表達(dá)，同時(shí)解釋了致病毒株的髓系細(xì)胞的趨向性。TTMV::RARA融合蛋白最少需保留TTMV-ORF2的N端56個(gè)氨基酸，介導(dǎo)形成同源三聚體。TTMV::RARA融合蛋白可被ATRA部分降解，對(duì)ATRA有劑量依賴性響應(yīng)，但其轉(zhuǎn)錄激活能力弱于野生型RARA。已在臨床病例中觀察到，這些患者雖然初診時(shí)通常對(duì)ATRA和其他化療有治療反應(yīng)，但易快速累積耐藥突變。

04展望

TTMV::RARA-APL的發(fā)現(xiàn)提醒我們：對(duì)形態(tài)疑似APL但PML::RARA陰性患者，尤其是兒童，應(yīng)篩查TTMV::RARA；由于常規(guī)融合基因的分析不包含分析病毒序列，導(dǎo)致該類融合基因的分析困難，因此很多病例未被正確診斷。這提示臨床醫(yī)生在面對(duì)疑似 APL 但未檢測(cè)到常見融合基因的病例時(shí)，應(yīng)提高警惕，進(jìn)行進(jìn)一步檢測(cè)分析。

該研究不僅為TTMV::RARA-APL的臨床管理提供依據(jù)，也為病毒介導(dǎo)的白血病發(fā)生機(jī)制研究提供了范例，未來有望推動(dòng)針對(duì)病毒整合環(huán)節(jié)的干預(yù)策略或免疫治療開發(fā)。

這項(xiàng)具有里程碑意義的研究由陸道培分子醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)發(fā)起和主導(dǎo)，共有來自全國34個(gè)署名機(jī)構(gòu)的71名專家參與。該研究體現(xiàn)了中國血液學(xué)專家的團(tuán)隊(duì)合作精神，也進(jìn)一步加強(qiáng)了我國在精準(zhǔn)血液病診療與病毒腫瘤學(xué)領(lǐng)域的國際影響力。

陸道培分子醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)周曉蘇博士、陳佳琦博士和中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院唐燕來醫(yī)師是論文的共同第一作者，陸道培醫(yī)院陸佩華院長(zhǎng)、陸道培血液病研究院劉紅星院長(zhǎng)是論文的共同通訊作者。

- 作者簡(jiǎn)介-

周曉蘇 博士
北京陸道培血液病研究院精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中心，細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院博士后；中國海洋大學(xué)博士博士后出站后加入陸道培分子醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)，主要從事血液腫瘤和免疫治療相關(guān)的免疫微環(huán)境研究及分子診斷技術(shù)的研發(fā)，后轉(zhuǎn)入血液病研究院精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中心，負(fù)責(zé)單細(xì)胞測(cè)序及血液腫瘤基因功能和致病機(jī)制的研究。建立了支撐關(guān)鍵機(jī)制研究（包括融合基因功能解析、血液腫瘤細(xì)胞模型建立、藥物敏感性測(cè)試等）的核心實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺(tái)與細(xì)胞模型體系，為團(tuán)隊(duì)在 APL 發(fā)病機(jī)制和精準(zhǔn)診療領(lǐng)域的持續(xù)創(chuàng)新奠定了堅(jiān)實(shí)的技術(shù)基礎(chǔ)。于 Blood 等學(xué)術(shù)期刊發(fā)表論文 30 余篇。

陳佳琦 博士
燕達(dá)陸道培醫(yī)院分子醫(yī)學(xué)室，北京陸道培血液病研究院
吉林大學(xué)藥理學(xué)博士，2017年加入陸道培分子醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)；主要負(fù)責(zé)藥物基因組項(xiàng)目臨床應(yīng)用及相關(guān)研究；復(fù)發(fā)難治及不典型APL項(xiàng)目組主要成員之一，主持開展APL精準(zhǔn)診療系列講座；發(fā)表學(xué)術(shù)論文30余篇多次于ASH、JSH、KCA、ISLH等國際國內(nèi)會(huì)議進(jìn)行學(xué)術(shù)報(bào)告和交流。中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)專委會(huì)分子診斷專委會(huì)委員， 血液系統(tǒng)疾病實(shí)驗(yàn)診斷專委會(huì)委員；中華藥理學(xué)會(huì)會(huì)員，中華藥學(xué)會(huì)會(huì)員，中國抗癌協(xié)會(huì)會(huì)員；中國非公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)協(xié)會(huì)病理學(xué)專委會(huì)委員；北京衛(wèi)生法學(xué)會(huì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)合規(guī)與法務(wù)專委會(huì)委員。

陸佩華 院長(zhǎng)
北京陸道培血液病研究院院長(zhǎng)；陸道培醫(yī)院醫(yī)療院長(zhǎng)
畢業(yè)于北京大學(xué)醫(yī)學(xué)院，在美國內(nèi)布拉斯加醫(yī)學(xué)中心完成住院醫(yī)，畢業(yè)于美國斯坦福大學(xué)血液及腫瘤?？疲绹[瘤以及血液病?？茀f(xié)會(huì)認(rèn)證的血液及腫瘤專家，具有美國血液病?？漆t(yī)生，腫瘤?？漆t(yī)生執(zhí)照以及中國行醫(yī)執(zhí)照。

首都醫(yī)科大學(xué)腫瘤學(xué)系第四屆系務(wù)委員會(huì)委員；中國非公醫(yī)療機(jī)構(gòu)協(xié)會(huì)第一屆常務(wù)理事；中國非公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)協(xié)會(huì)血液病專業(yè)委員會(huì)優(yōu)秀主任委員；中國非公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)協(xié)會(huì)生物技術(shù)與細(xì)胞應(yīng)用專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員；中國造血干細(xì)胞捐獻(xiàn)者資料庫專家委員會(huì)委員；中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）抗白血病聯(lián)盟專家委員會(huì)常務(wù)委員；中國抗癌協(xié)會(huì)第一屆血液病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員；北京醫(yī)學(xué)教育協(xié)會(huì)第七屆理事會(huì)理事；醫(yī)學(xué)界價(jià)值醫(yī)療泰山獎(jiǎng)2021年度醫(yī)療管理獎(jiǎng)獲得者；榮獲德醫(yī)雙馨"2021人民好醫(yī)生年度人物"。

劉紅星 院長(zhǎng)
北京陸道培血液病研究院執(zhí)行院長(zhǎng)；陸道培醫(yī)院病理和檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)科主任
從事臨床醫(yī)師工作 3 年，血液病實(shí)驗(yàn)診斷和相關(guān)研究工作 22 年，以通訊/第一作者發(fā)表學(xué)術(shù)論文 160 余篇。在白血病新分子分型、經(jīng)典型/不典型 APL 關(guān)鍵發(fā)病和耐藥機(jī)制、FLT3長(zhǎng)度突變發(fā)生機(jī)制和精準(zhǔn)分型、家族性噬血細(xì)胞綜合征基因突變、白血病融合基因圖譜、融合基因家族分類和致病性判讀等方面，有多項(xiàng)國際原創(chuàng)性新發(fā)現(xiàn)或國際領(lǐng)先的研究成果，對(duì)血液病的精準(zhǔn)診斷和治療改進(jìn)有直接的幫助，影響和改寫著血液病國際診療指南和專家共識(shí)。